Bearbeiten von „人类正常组织和乳腺癌组织细胞的长期培养、遗传操作和异种移植哔哩哔哩“

<br><br><br>目前的标准治疗方法是基于临床和病理特征，辅以雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)的表达状况，此不能充分满足患者的个体化需求。 广泛了解乳房正常发育、癌变和疾病进展的过程对于设计新的个性化治疗是必要的，但由于缺乏合适的、可广泛使用的体外模型，这一目标难以实现。 类器官技术——人类成体干细胞在三维(3D)培养中的长期繁殖——为体外研究健康器官发育和肿瘤发生提供了前所未有的变革性方法。 作者首先基于前人不同时期乳腺单细胞分析结果，确定了Kindlin-2主要在基底和肌上皮细胞中表达(图1A)。 采用多色免疫荧光染色法探讨了Kindlin-2在小鼠肌上皮细胞中的定位和表达(图1B)。<br>G BC类器官培养物传代单细胞(左)或5-20个细胞片段(右)的代表性图像。 I,  同性恋片段 BC 有机体播种过稀（左）、过密（中）或适当密度（右）的代表性明视野图像，标尺，100  μm。 I 代表性的BC类器官亮场图像，过稀(左)、过密(中)或密度适当(右)。 J 固体(左)和葡萄状(右)培养的融合类器官孔的代表性图像。 由于中枢神经系统轴突再生能力的丧失与突触的初始形成相吻合，研究人员长期以来一直假设突触形成或突触传递本身会抑制轴突再生。 后续研究表明，受损的轴突无法再生，因为它们被突触样结构困住了（尽管这些突触在多大程度上是真正的突触尚不清楚），这进一步支持了突触可能阻止轴突再生的观点。<br>激素受体阴性乳腺癌具有高度侵袭性，被认为起源于称为腔祖细胞的上皮细胞亚型。 在本文中，我们展示了如何使用基于 DNA 和 RNA 的测量来量化乳腺组织样本中管腔祖细胞以及其他上皮亚型的数量。 我们在激素受体阴性癌症的乳腺肿瘤活检组织以及来自BRCA1（FANCS）突变携带者。 我们还发现，非 BRCA Fanconi 贫血通路基因杂合突变携带者的乳腺肿瘤更可能是激素受体阴性的。 这些发现对于了解激素受体阴性乳腺癌以及范可尼贫血通路基因杂合突变携带者的乳腺癌筛查具有重要意义。<br>研究人员收集了92名妇女的健康乳腺组织，通过遗传祖先定位[1]将供体进行了估计单细胞核图谱揭示了不同血统女性患乳腺癌的风险差异分类（图1a）。 其中成熟管腔细胞、管腔祖细胞和基底细胞经CD49f和EpCAM标记区分。 母乳喂养是婴儿的规范喂养过程，不但可以提高婴儿的生存率还能增进宝妈妈的健康。 然而，全世界有5-15%的妇女患有乳腺发育异常和泌乳功能障碍。 严格的信号通路调控是保证胚胎期和出生后正常的乳腺发育及泌乳功能的重要基础。<br>肌上皮中Kindlin-2的缺失激活Stat3，并急剧增加肌上皮细胞和管腔祖细胞之间Notch通路的通讯。 与广泛分布的磷酸化Stat3相比，Notch1在管腔和腺泡祖细胞中相对精确的表达提供了更好的潜在药物靶点。 在本文中，作者假设用一种有效的Notch1抑制剂桔皮素(tangeretin)靶向Notch通路，可以挽救功能障碍并增强管腔上皮的分化。 为了确定Kindlin-2的缺失是否通过平滑肌组织中的共同机制促进Stat3磷酸化和Dll1的表达，作者从Kindlin-2敲除(KO-First)和WT小鼠中获得肝脏、肾脏、结直肠和骨骼肌组织。<br>在发育的早期阶段，神经突起和轴突的生长受到高度动态的肌动蛋白细胞骨架的复杂调节。 基于肌动蛋白的片状伪足和丝状伪足包围着细胞体，随后凝结成含有微管的神经突起。 在这个阶段，肌动蛋白细胞骨架的一个关键功能是引导新兴的微管进入发育中的神经突起。 为此，肌动蛋白解聚因子（ADF）-辅丝蛋白家族的成员在其"老化"的负端切断肌动蛋白丝，为聚合微管进入神经突起创造空间。 除了突触的形成，突触囊泡的释放本身也可能抑制轴突的再生。 然而，突触相关分子抑制轴突再生的精确分子机制尚不清楚。<br>与先前报道的单细胞情况一致，Kindlin-2在肌上皮细胞(CK5标记)中表达水平更高，并且在(K14-Cre+; Kindlin-2flox/flox)组中明显被敲除(图1C)。 接着研究人员分析了基于遗传祖先分组的BRCA1和BRCA2突变状态。 首先观察到各血统人群乳腺组织的AP细胞比例不一（图3a, b），分析认为这些差异并非因年龄、体重、分娩数量及细胞增殖速率而出现。 研究人员注意到ESR1在美洲土著的LASP细胞中表现出遗传祖先依赖性变异（图3c），于是检查了该基因及其他基因在LHS、LASP和BM细胞中的染色质可及性（图3d），并未发现相关性（图3e-h）。<br><br>